摘要：
海洋中存在着许多结构新颖、具有独特活性的生理产物，多糖是其中一类海洋生物活性物质，具有较强的抗肿瘤作用，已经成为肿瘤治疗的研究热点之一。海洋多糖来源广泛，主要分为海藻多糖、海洋动物多糖和海洋微生物多糖。随着海洋多糖抗肿瘤作用机制的不断深入，认为海洋多糖可能通过抑制肿瘤血管的形成、诱导肿瘤细胞凋亡、清除自由基、激活免疫系统等发挥抗肿瘤作用。该文通过查阅近十年的文献，就海洋生物多糖抗肿瘤作用及其机制研究展开综述，以期为临床药用提供参考。
海洋多糖对人类肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌及骨癌等癌症均具有明显的治疗效果。
正文：
恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病，该病的发病率和死亡率都较高，已经成为我国居民死亡的主要因素之一[1]。医学上对恶性肿瘤的治疗主要采取手术、放疗和化疗结合的方法，但传统疗法产生的毒副作用较大且肿瘤容易复发和转移，至今尚未完全达到预期的效果。利用天然化合物开发耐受性更好的肿瘤治疗药物意义重大。因此，探讨抗肿瘤的新疗法、寻求有效的天然药物已经成为现今医学界的重要任务。
多糖（polysaccharides，PS）又称多聚糖,是由 10 个以上的单糖分子通过苷键聚合而成,其分子量较大,一般由几百甚至几万个单糖分子组成，是一类大分子化合物[2]，具有免疫调节、抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗辐射等多种功能，其中抗肿瘤作用倍受关注，已经成为肿瘤治疗的研究热点之一[3]。全球 70%以上的地表被海洋覆盖，海洋环境中的植物、动物和微生物是天然产物的重要来源。近些年，随着对海洋资源的开发，许多结构新颖、作用独特的生物活性海洋多糖被发掘，有望成为肿瘤治疗的新药资源。本文概述了海洋生物多糖抗肿瘤作用及其作用机制，以期为海洋多糖药物的开发提供新思路，对研究抗肿瘤药物提供参考。
1 海洋生物多糖的分类
海洋中的生物多糖根据来源主要分为三大类：海藻多糖、海洋动物多糖以及海洋微生物多糖。
1.1 海藻多糖
海藻多糖指海藻中所含的各种高分子碳水化合物,由多个单糖基通过糖苷键相连而成[4],是一类多组分混合物,一般为水溶性,多具有高粘度或凝固能力。常见的海藻多糖有褐藻多糖、螺旋藻多糖、羊栖菜多糖等。
1.1.1 褐藻多糖
褐藻多糖是从海洋植物褐藻中提取分离得到的多糖的统称，主要包括褐藻胶、岩藻聚糖和褐藻淀粉等[5]。褐藻胶又名海藻酸钠（alginate），主要由海藻酸的钠盐组成，经酶解、酸解、碱解得到海藻酸钠寡糖（AOS）。研究表明，自马尾藻中提取的海藻酸钠，对人骨癌细胞 MG-63 表现出明显的抑制效果，具有明显的抗肿瘤活性[6]。岩藻聚糖（fucoidan） 又名褐藻糖胶，是一种天然的硫酸化多糖[7]。Anastyuk 等[8]从褐藻（Fucus evanescens）中分离纯化得到褐藻糖胶,经水解得到低分子质量片段，对 SK-MEL-28 细胞株群体生长具有抑制作用 , 从 而 抑 制 人 类 黑 色 素 瘤 细 胞 群 体 的 形 成 。Vishchuk 等[9]从 褐 藻 Saccharinacichorioides,Fucus evanescens 和 Undaria pinnatifida 中分离出褐藻糖胶,发现褐藻糖胶可以显著地抑制人类癌细胞的增殖。研究证明，褐藻糖胶通过线粒体依赖途径及活性氧自由基（ROS）信号转导诱导结肠癌细胞株 Caco-2 细胞凋亡[10]。褐藻淀粉又名海带淀粉（laminaran），为中性葡聚糖，其磺化产物为褐藻淀粉硫酸酯[11]。研究表明，褐藻淀粉是一种新型的免疫刺激试剂，可诱导树突状细胞（DC）成熟，促进了抗原（Ag）特异性 T 辅助细胞（Th）和细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）的活化，有效抑制肿瘤细胞在体内的生长[12]。
1.1.2 螺旋藻多糖
螺旋藻多糖（polysaccharide of spirulina platensis，PSP）是一种从螺旋藻中分离出的水溶性酸性杂多糖，由 D-葡萄糖、D-甘露糖、L-鼠李糖、D-半乳糖、D-阿拉伯糖和葡萄糖醛酸等组成。陈宏硕等[13]对小鼠接 H22 肝癌细胞，用 1 000 mg/(kg·d)-1PSP 给小鼠灌胃,结果显示给药组抑瘤率可达到 74.53%，表明 PSP 在一定程度上可以起到抑制肿瘤生长的作用。刘娟妮等[14]试验螺旋藻胞内多糖（IPS）和胞外多糖（EPS）对人宫颈癌 Hela 细胞的体外抑制作用发现:IPS 在 80 μg/mL 达到最高作用效果,肿瘤抑制率为 47.92%，EPS 在 100μg/mL达到最高作用效果,肿瘤抑制率为42.95%。周岩冰等使用改良的MTT法测定发现:PSP对体外培养的取自临床患者原发病灶的胃癌细胞、结肠及直肠癌细胞均有一定的抑制作用,且呈剂量依赖性[15]。PSP 不仅可以作为单用药抑制肿瘤细胞生长，还可与中药提取物复合而发挥抗肿瘤活性。有实验表明，将螺旋藻多糖（PSP）与银杏叶提取物（GBE）按不同比例复合得到复合螺旋藻多糖，可通过阻断细胞周期达到抑制体外培养的人乳腺癌 MB-231 细胞的生长的目的，具有较好的抗肿瘤活性[16]。
1.1.3 羊栖菜多糖
羊栖菜多糖（sargassum fusiforme polysaccharides，SFPS）是从羊栖菜全藻中提取得到的一种具有多种药理活性的酸性多糖。李杰女等[17]通过实验进一步研究 SFPS-B1 诱导人胃癌细胞 SGC-7901 凋亡作用及对细胞[Ca2+]i 和 pH 值的影响，发现药物作用后细胞[Ca2+]i 明显上升，pH 值明显降低,表明 SFPS-B1 对 SGC-7901 细胞增殖有抑制作用。陈金星等[18]研究证明 SFPS 对大肠癌 lovo 细胞和 RKO 细胞具有显著的抑制作用,并在一定范围内呈效量关系。Fan 等[19]给接种 HepG2 肝癌细胞的小鼠灌胃给予不同剂量 SFPS，结果表明，SFPS 在高浓度下具有抗肿瘤和免疫调节作用，可作为肝癌的潜在化学预防和/或辅助化疗药物。高浓度 SFPS 还可抑制人肺癌细胞 SPC-A-1 增殖活性，并可通过抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖而抑制肿瘤的生长[20]。
1.2 海洋动物多糖
海洋动物多糖分布极为广泛,几乎存在于所有海洋动物组织器官中。国内外学者已经从多种海洋动物体内提取出不同种类的生物活性多糖,常见的有甲壳动物中的甲壳素，棘皮动物刺参、海星以及鲨鱼软骨中的硫酸多糖，软体动物中的糖胺聚糖等。甲壳素（Chitin）,又名几丁质、甲壳质,来源于海洋无脊椎动物，是 N-乙酰基葡糖胺残基结合的多糖,学名为 β-(1,4)-2-乙酰胺基-D-葡萄糖[21]。甲壳素具有良好的抗肿瘤活性,特别是甲壳六聚糖。Suzuki 等[22]用甲壳六聚糖对小鼠进行抗肿瘤测试发现：该多糖能刺激免疫系统,诱导产生抗肿瘤细胞因子。且在徐文华[23]的甲壳素四种衍生物的抑瘤作用实验中，结果显示甲壳素衍生物既能直接抑制肾肿瘤细胞 OS-RC-2 的增殖分化并促进其凋亡，还可通过促进免疫细胞的活化和分化而间接杀伤肿瘤细胞。硫酸多糖也称多糖硫酸酯或硫酸酯多糖，是多糖大分子链中含硫酸根的一类多糖[24]。鲨鱼骨中含有的软骨素是一种硫酸多糖,经处理提取得到以氨基半乳糖和脯氨酸、葡萄糖为主的肽葡聚糖, 周莉莉等[25]研究发现该多糖通过抑制内皮细胞生长及新生血管的形成，进而发挥抗肿瘤作用。近些年从棘皮动物刺参中分离提取得到的海洋刺参多糖、从海星中提取分离得到的海星多糖，多与硫酸基结合，故属于硫酸多糖。经研究发现均具有较好的抗肿瘤活性。牛娟娟等[26]
在研究海洋刺参多糖（SJAMP）对人宫颈癌细胞系 HeLa 细胞周期影响试验中，发现 SJAMP 可能通过降低细胞增殖细胞核抗原（PCNA）、细胞周期抑制蛋白 Mdm2的异常表达，使细胞周期发生 G1 期阻滞，从而起到抑制细胞增殖的作用。Kyu-Shik 等[27]在研究海星多糖对 MDA-MB-231 人乳腺癌细胞的进展和转移的影响试验中，证实海星多糖通过降低前列腺素 E2 和雌激素的合成，抑制细胞的运动，抑制 COX-2 和芳香化酶的合成，从而抑制乳腺癌的进展和转移。糖胺聚糖又名粘多糖（mucopolysaccharide）、酸性粘多糖（acidic mucopolysaccharide）等，是动物体内特有的含有氨基的生物大分子物质[28]。糖胺聚糖来源广泛，可从软体动物鲍鱼、贝类等体内提取。目前贝类糖胺聚糖的抗肿瘤活性已经得到验证，200 μg/m L 的翡翠贻贝糖胺聚糖对体外培养的 S180 肿瘤细胞作用 72 h，抑瘤率达到最高值为 60.9%[29]。程婷婷等[30]从鲍鱼脏器中提取经分离纯化得到了多糖 AHP-12，抗肿瘤活性分析结果显示：AHP-12 对人子宫颈癌细胞 HeLa 细胞增殖有一定的抑制作用。
1.3 海洋微生物多糖
海洋微生物多糖主要是从海水、海泥和海藻中的细菌和真菌中分离出来的多糖,大多是微生物胞外多糖，按结构可分为肽聚糖、葡聚糖和脂多糖等[31]。
海藻表面生活菌Flavobacteriumugliginorinactan MP-55产生的中性杂多糖marinactan（主要由葡萄糖、甘露糖和素角藻糖组成），能抑制小鼠肉瘤 180 实体瘤的生长[32]。海洋真菌YC（Keissleriella sp YC4108，代号：YC）中得到的多糖 YCP，能明显提高荷瘤小鼠的免疫功能，对小鼠 Lewis 肺癌移植瘤的生长有显著抑制作用[33]。吴梧桐等[34]从海底沉淀物分离获得海洋耐热真菌炭团菌（Hypoxylonsp YC4108），发酵后，收集菌丝体后提取获得。其粗糖（YCP）经离子交换层析（DE50），得 YCP1。实验显示 YCP 对小鼠 Heps 实体瘤有显著抑制作用，YCP1 的抑瘤率达到 50.2%。在对海洋细菌胞外多糖 EPS11 抗肿瘤转移机制研究中，王菊等[35]在 EPS11 体外探究实验中表明：EPS11 能够浓度和时间依赖性地抑制肝癌细胞 Huh7.5、Bel-7402 和 HepG2 的增殖，且降低肝癌细胞的黏附能力，破坏肝癌细胞表面的伪足状结构。采用黑色素瘤细胞肺转移小鼠模型进行体内实验，证实了 EPS11 在动物体内具有良好的抗肿瘤转移的作用效果。
2 海洋生物类多糖的抗肿瘤作用机制
2.1 抑制肿瘤血管的形成
原发肿瘤的生长和转移依赖于新生血管生成，若能破坏或抑制新生血管形成，就能有效阻止肿瘤的生长和转移。因此，抗肿瘤的机理之一就是抑制肿瘤血管的形成。陈慧玲等[36]通过 VEGF 途径探究羊栖菜多糖抑制胃癌细胞诱导的肿瘤血管内皮细胞增殖实验结果表明，羊栖菜多糖抗肿瘤作用机制与下调肿瘤细胞VEGF-A和肿瘤血管内皮细胞VEGFR-2的表达有关。陈焕君[37]从褐藻羊栖菜和海蕴中分别提取分离纯化得到两种岩藻聚糖硫酸酯 FP08S2和 NDH01，研究发现：FP08S2 能与 VEGF 或 VEGFR2 靶向结合，竞争性阻断 VEGF 结合到其受体 VEGFR2 上，VEGFR2 的失活引发下游 Erk 的磷酸化下调，进而抑制了核内 VEGF及其转录因子（HIF-1α、AP-1 和 AP-2）的表达，进而抑制血管生成；NDH01 直接下调 BMP4的表达，进一步抑制 BMP4 对受体及下游信号通路的激活，从而发挥抗血管生成作用。陈宇婷[38]对两种海洋微藻多糖抑制肿瘤血管生成活性研究表明，抑制肿瘤血管生成的机制可能是通过抑制血管内皮细胞的迁移以及抑制内皮细胞中相关蛋白的表达来实现。
2.2 诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖
细胞凋亡是机体细胞在生理或病理状态下，通过启动自身内部机制，调控内源性核酸内切酶激活而发生的细胞死亡过程。海洋生物多糖可通过重建肿瘤细胞的凋亡信号传递系统，及时地清除机体过多受损的细胞，进而达到抗肿瘤的作用。彭玲等[39]通过实验发现，刺参粘多糖（SJAMP）可通过抑制细胞周期因子 CyclinD1 和 CDK4 的表达而抑制细胞增殖，并通过抑制癌基因 C-myc 的表达来诱导 Hela 细胞分化。杨丽丽[40]研究发现褐藻多糖硫酸酯能够诱导肝癌 SMMC-7721 细胞凋亡，凋亡机制与还原型谷胱甘肽（GSH）耗竭、活性氧自由基（ROS）蓄积、总抗氧化能力（T-AOC）下降、超氧化物歧化酶（SOD）活性降低、丙二醛（MDA）水平升高、Bcl-2 表达下调、Bax 表达上调、livin 和 xiap mRNA 水平下降、caspases活化等有关，以 ROS 介导的内源凋亡途径为主。Narayani[10]等用岩藻多糖处理 Caco-2 细胞，借助荧光阳离子染料罗丹明 123（Rh-123）检测线粒体膜功能的早期变化，发现岩藻多糖可明显导致线粒体膜电位的损失，且呈剂量依赖性，这表明岩藻多糖通过线粒体依赖途径诱导Caco-2 细胞凋亡，凋亡机制与 ROS 信号转导有关。岩藻多糖还可与顺铂联合治疗，通过诱导TLR4 介导的内质网应激分子 CHOP 促进了caspase-3 的激活以及上调聚 ADP核糖聚合酶（PARP）的表达，导致细胞凋亡，增强顺铂对人肺癌细胞的杀伤作用，进而使肿瘤体积缩小[41]。
2.3 抗细胞氧化、清除自由基作用
肿瘤细胞在恶性增殖过程中，通常会引起细胞内活性氧的大量增多或者导致细胞清除活性氧的能力急剧下降，而活性氧所引起的细胞氧化性损伤是刺激细胞发生癌变的重要诱因。孙辉[42]等从海洋真菌Cladosporium Sphaerospermum发酵液中分离纯化得到胞外多糖CS4-1，通过测定 DPPH 自由基、羟基自由基、ABTS 自由基和超氧阴离子自由基清除活性以及还原能力 5 种活性指标，结果显示：CS4-1 清除超氧阴离子自由基的能力最强，认为 CS4-1 具有较好的抗氧化活性。李雪梅[43]对海湾扇贝多糖的抗氧化活性进行了研究，结果表明：海湾扇贝多糖对自由基具有较强的清除能力，可以提高机体的抗氧化水平，避免 DNA 被过量的活性氧氧化损伤而导致细胞的癌变，进而防止肿瘤的发生。
2.4 激活免疫细胞，增强机体免疫功能
免疫细胞包括巨噬细胞、T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、NK 细胞等。海洋生物多糖可激活巨噬细胞的吞噬活性，促进 T、B 淋巴细胞的增殖，提高 NK 细胞的杀伤活性，从而增强机体免疫功能。黄震等[44]将不同浓度的海藻多糖加入体外培养的小鼠腹腔巨噬细胞中,发现海藻多糖对小鼠巨噬细胞吞噬功能具有一定的促进作用,可以促进巨噬细胞 IL-1 的合成,并通过诱生 IFN-γ 而发挥免疫调节作用。刘宪丽等[45]研究发现褐藻多糖硫酸酯促进分泌细胞因子IL-6、IL-12 等，进而诱导特异性杀伤性 T 细胞（CTL）的产生与成熟，从而增强机体的抗肿瘤作用。陈真[33]等对 ICR 小鼠接种 Lewis 实体型瘤，结果表明：海洋真菌多糖（YCP）明显提高 Lewis 肺癌荷瘤小鼠的 NK 细胞活性，促进 NK 细胞杀伤靶细胞 K562。有研究表明：马尾藻多糖能提高荷瘤小鼠脾脏中 T、B 淋巴细胞的增殖能力、NK 细胞杀伤活性及巨噬细胞的吞噬能力，同时也显著提高了血清中 IL-2、IFN-γ、TNF-α 的含量，增强机体的免疫功能，从而达到抗肿瘤的效果[46]。在肝癌大鼠实验模型中，刺参粘多糖可改善脾脏和胸
腺功能指标，提高巨噬细胞的吞噬功能和 NK 细胞介导的肿瘤杀伤活性，显著恢复 CD3+、CD4+T 淋巴细胞水平，通过保护免疫器官、促进免疫器官组织增殖、增强细胞介导的免疫反应，从而有效抑制肝癌细胞生长[47]。
3 结语与展望
国内外已经有大量研究表明，海洋生物多糖具有抗肿瘤作用，对其抗肿瘤作用机制的研究与开发利用尚待进一步深入。我国海洋生物资源种类繁多，生物种类的多样性决定了海洋多糖的多样性。借助于快速发展的现代分离和分析技术，从海洋生物中生物不断分离出多糖类物质，近几年，随着网络药理学的兴起，利用细胞信号通路数据库、基因调控网络数据库等构建“药物–成分–靶标–疾病”多层次生物网络，借助分子对接技术，将更加深入地揭示海洋生物多糖抗肿瘤活性的机制。未来海洋生物多糖凭借其毒副作用小、安全性高、抑制肿瘤效果好等优点，将更加广泛地应用于抗肿瘤药物的开发和利用，为人类抗肿瘤研究做出重大贡献。
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